香港大學李嘉誠醫學院（港大醫學院）臨床醫學學院病理學系及肝病研究全國重點實驗室的研究團隊發現，一款已獲美國食品及藥物管理局（FDA）批准、用於治療代謝失調相關脂肪性肝病的新藥 Resmetirom，不僅能減少肝臟脂肪及纖維化，更有潛力預防及抑制由脂肪肝引致的肝癌。研究結果已於國際肝病學期刊《Hepatology》發表。（按此瀏覽期刊文章）。

脂肪肝與肝癌的關聯
肝細胞癌是全球第六常見的癌症，亦是第三大癌症死亡原因。隨着肥胖、糖尿病和代謝綜合症日益普遍，由代謝失調引起的脂肪肝及脂肪性肝炎已成為主要的肝癌成因。文獻顯示，每年約有3%的脂肪性肝炎患者會發展成肝癌，亞洲情況尤甚，約四分之一人口受影響。然而，現有針對晚期肝癌的免疫檢查點抑制劑，在脂肪肝相關肝癌患者中的效果較差，其主要原因一直未明。是次研究針對這類高危患者，深入了解致病機制及找出新的治療方向。

中期因子擾亂免疫系統   削抗腫瘤能力
港大醫學院團隊建立了貼近人類脂肪肝及脂肪性肝炎相關肝癌小鼠模型，並運用單細胞核糖核酸測序技術分析數以十萬計肝臟及腫瘤細胞，在疾病不同階段追蹤肝細胞、肝星狀細胞和免疫細胞的基因表達變化和細胞間訊號互動，探討脂肪肝演變為肝癌的機制。團隊成功識別出中期因子（MDK）與其受體是一條致癌通道。中期因子是一種分泌性蛋白，它與其受體結合後會成為肝臟星狀細胞與癌變肝細胞之間促進腫瘤發展的通道。在非病毒、非酒精性肝癌患者中，中期因子水平愈高，肝癌復發風險愈大，無復發存活期亦愈短。

領導研究的港大醫學院臨床醫學學院病理學系講座教授吳呂愛蓮教授指出：「研究發現，中期因子會通過受體改變免疫系統的正常分工，從而削弱對抗腫瘤的能力。首先，它會影響巨噬細胞的功能，使原本的抗腫瘤能力轉變為促進腫瘤生長，並導致負責消滅癌細胞的 T 細胞漸漸喪失功能，形成『T細胞耗竭』和『T 細胞自體攻擊』環境，有利於腫瘤生長，也令癌細胞逃過免疫系統攻擊。」

Resmetirom多重療效：減脂、改善代謝及腫瘤微環境
研究團隊亦發現，已獲美國 FDA 批准用於治療脂肪性肝病的藥物 Resmetirom，在臨床前實驗中不僅顯著減少肝臟脂肪和抑制腫瘤生長，還能下調中期因子水平。若與中期因子抑制劑藥物結合使用，能產生顯著的協同抑癌作用，不僅改善肝臟代謝和減脂，更可抑制腫瘤及改變免疫微環境，具備明顯的臨床轉化潛力。

為高危病人建立「預防為本」新治療模式
吳呂愛蓮教授強調，脂肪肝相關肝癌並不單純是「脂肪太多」，而是涉及一條中期因子與其受體的致癌通道。若能針對這條通道及免疫反應進行調控，有望改善脂肪肝相關肝癌對現時免疫治療反應欠佳的困局。她表示：「Resmetirom 在改善代謝的同時，亦能降低這條通道的活性，這為『同一類藥物既治脂肪肝、又防肝癌』提供了重要實驗基礎。研究團隊下一步計劃在更大規模病人群組中驗證相關生物標記，並與醫生合作設計結合 Resmetirom、免疫與標靶治療的臨床研究，為高危病人建立『預防為本』的治療模式。」

關於研究團隊
這項研究由港大醫學院臨床醫學學院病理學系陸佑基金教授（病理學）、講座教授及肝病研究全國重點實驗室主任吳呂愛蓮教授，以及助理教授何偉雄教授領導。第一作者為同學系的博士後研究員張馨博士和博士研究生Tina Suoangbaji。

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